Les populations amérindiennes vivant autour du Mississippi sont déjà nombreuses lors de la première exploration espagnole conduite par Hernando de Soto au milieu du XVIème siècle. Cette expédition traverse un territoire dense en villages et en confédérations, marqué par les héritages des grandes civilisations mississippiennes, même si certaines cités‑foyers déclinent déjà. Les Espagnols rencontrent des sociétés structurées, agriculteurs et éleveurs, qui s’appuient sur le fleuve et ses affluents pour leurs échanges et leur subsistance.
Les contacts violents avec les Espagnols, combinés à l’introduction de maladies inconnues, provoquent un premier choc démographique et politique. Les pillages, les prises d’otages, les combats et les épidémies affaiblissent les villages et désorganisent les hiérarchies. Les grandes chefferies se fragmentent, certaines disparues, d’autres se restructurant en communautés plus petites et plus mobiles, souvent installées en aval ou sur des affluents.
Lors des missions ultérieures, françaises et espagnoles, les Européens trouvent un bassin toujours peuplé, mais transformé. Les confédérations survivantes, comme les Choctaw, Chickasaw ou Natchez, vivent dans des villages plus modestes, souvent alliés ou en rivalité avec l’un ou l’autre pouvoir colonial. La pression coloniale, les guerres, la traite des esclaves et les épidémies continuent de réduire et de déplacer ces populations, qui voient leur autonomie et leur territoire progressivement diminuer au profit des colons.